Leopard

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LEOPARD — Noonan con lentiggini multiple (NSML)

RASopatia CHD ~85% HCM · SP · Difetti conduzione

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Genetica e nomenclatura

Nota nomenclatura: LEOPARD syndrome è la denominazione storica (acronimo: Lentigines, ECG anomalies, Ocular hypertelorism, Pulmonary stenosis, Abnormal genitalia, Retardation of growth, Deafness). Il nome attuale raccomandato è Noonan Syndrome with Multiple Lentigines (NSML). Le due denominazioni sono equivalenti.

Gene principalePTPN11 — ~85% dei casi; varianti missense gain-of-function (es. T468M, Q510E)

Altri geniRAF1 (~3%), BRAF, MAP2K1

MeccanismoVarianti PTPN11 gain-of-function (opposto a Noonan: loss-of-function). Stesso pathway RAS-MAPK, effetto opposto su SHP2.

TrasmissioneAutosomica dominante; de novo o familiare; ~200 casi totali in letteratura

PrevalenzaRara; prevalenza non definita con precisione

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Cardiopatie congenite associate

HCM fino a 90% CHD più frequente e caratteristica di NSML. La prevalenza di HCM più alta tra tutte le RASopatie (Monda et al. 2023). Tipicamente subaortica. Può evolvere verso cardiomiopatia dilatativa. Rischio di MSC.

Stenosi polmonare ~25% Presente in circa un quarto dei pazienti con CHD (GeneReviews 2022; Limongelli et al. 2007). A differenza di Noonan, la SP è meno comune e l'HCM predomina nettamente.

Anomalie di conduzione / ECG Frequenti Anomalie ECG caratteristiche (parte dell'acronimo LEOPARD): QRS largo, alterazioni ST-T, blocchi AV, WPW. ECG obbligatorio alla diagnosi.

Anomalie valvola mitrale Presente Coinvolgimento mitralico frequente: rigurgito, prolasso, anomalie dei muscoli papillari. Spesso associato all'HCM.

Dilatazione coronarica Descritta Dilatazione delle arterie coronariche descritta in casistiche recenti. Da ricercare nei pazienti NSML con HCM.

Fonti: GeneReviews — NSML 2022 (~85% CHD; HCM in ~70% dei pazienti con CHD; SP ~25%; da Limongelli et al. 2007) · Monda et al. Circ Genom Precis Med 2023 (HCM fino al 90%, la prevalenza più alta tra le RASopatie). Per la rarezza della sindrome (~200 casi in letteratura) le percentuali derivano da casistiche piccole.

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Sorveglianza cardiologica

• 1
  Ecocardiogramma + ECG alla diagnosi — in tutti i pazienti. L'ECG fa parte dei criteri diagnostici storici (LEOPARD): anomalie di conduzione frequenti anche in assenza di HCM ecografica.
• 2
  Monitoraggio HCM periodico — l'HCM in NSML può essere assente alla nascita e comparire nell'infanzia o adolescenza. Eco annuale o biennale raccomandata nei portatori di varianti PTPN11 NSML-associate.
• 3
  Holter ECG — in pazienti con HCM o anomalie ECG basali: aritmie ventricolari e blocchi AV possono richiedere terapia specifica o ICD.
• 4
  Transizione a centro GUCH — follow-up lifelong obbligatorio. L'HCM può progredire verso forma dilatativa in età adulta; rischio di MSC da monitorare.

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Alert clinici

🚨

HCM progressiva: rischio di MSC L'HCM in NSML è la principale causa di morbilità e mortalità. Può progredire rapidamente nell'infanzia o stabilizzarsi. Il rischio di morte cardiaca improvvisa va stratificato con gli stessi criteri dell'HCM non sindromica (Monda et al. 2023).

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Non confondere con Noonan: fenotipo cardiaco opposto Nonostante la somiglianza fenotipica, NSML e Noonan hanno profili cardiaci molto diversi: in NSML l'HCM predomina (80%), in Noonan predomina la SP (25–71%). La distinzione è critica per orientare il monitoraggio e la prognosi.

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Lentiggini come segnale diagnostico precoce Le lentiggini compaiono tipicamente intorno ai 4–5 anni e aumentano fino alla pubertà. In un bambino con HCM + lentiggini, NSML va sempre considerata. La diagnosi precoce permette il monitoraggio adeguato dell'HCM prima che diventi sintomatica.

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Fonti

1. Gelb BD, Tartaglia M. Noonan Syndrome with Multiple Lentigines. GeneReviews 2022. NCBI NBK1383
2. Monda E et al. Natural history of hypertrophic cardiomyopathy in Noonan syndrome with multiple lentigines. Circ Genom Precis Med 2023;16:350–358. PubMed 37345614
3. Sarkozy A et al. LEOPARD syndrome. Orphanet J Rare Dis 2008;3:13. PubMed 18505544
4. Zhou L et al. LEOPARD syndrome with PTPN11 gene mutation in monozygotic twins. ESC Heart Fail 2025. PubMed 39129154

Contenuto a solo scopo didattico per professionisti della salute — non sostituisce la valutazione clinica.
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